文案策划招聘微信群 http://www.huiwenxuexiao.com/chaoliu/xinchao/2579.html新剂型在眼部给药系统的应用进展
来源
中国新药杂志，年第29卷第1期
作者
周湘颖，李佳俐，王亚敏，操锋
1中国药科大学药学院
2国家药品监督管理局药品审评中心
摘要
传统眼用制剂的主要缺陷为生物利用度低、不良反应较大、患者顺应性差，因此出现了以延长药物在眼表滞留时间、增加眼表组织的渗透性和提高眼部靶组织的生物利用度为目的的新剂型。本文根据眼部疾病的分类，综述了近年来治疗眼部疾病的已上市新剂型药物，阐述了这些药物的处方组成、作用机制和疗效，并对已进入临床研究的新型眼用给药系统进行了总结，最后对眼部给药系统的发展进行了展望。
关键词
新剂型;眼部给药系统;市售药物;应用进展
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正文
_眼是人体中最精密的器官之一，它具有独特的解剖学和生理学特点。通常以晶状体平面为界，将眼分为眼前段和眼后段:眼前段包括角膜、结膜、巩膜、虹膜、瞳孔、睫状体和房水，眼后段包括晶状体、玻璃体、视网膜、脉络膜、视神经和相关脉管系统［1］。常见的眼部疾病分为眼前段疾病和眼后段疾病。眼前段常见的病变有过敏性结膜炎、干眼症、白内障、青光眼等。眼后段常见的病变有巨细胞病*性视网膜炎、年龄相关性*斑变性、糖尿病性*斑性水肿、葡萄膜炎症等［2］。眼部疾病的给药方式多种多样。对于眼前段疾病，局部给药是最常规的治疗手段之一，具有使用简单、患者顺应性好、成本较低等优点。但由于眼部存在各种生物屏障(图1)，使得局部给药的药物不能在眼部实现有效的递送。眼前段给药面临的生理屏障包括:①动态屏障，如泪膜、泪液稀释、结膜血流、淋巴清除等。泪膜是一种复杂的多层流体相，厚度为3～10μm，分为3层:黏蛋白凝胶层(1μm)、水层(3～7μm)以及最外表面上的薄脂质膜(nm)［3］。泪液的分泌(速率为1～3μL·min-1)以及眨眼严重限制了药物在眼表的停留时间(＜1min)，而且泪膜上存在的代谢酶可能会降解角膜上的药物。这些原因使得大量药物在角膜前区流失，不能有效透过角膜［4］。②静态屏障，如角膜、结膜、血-房水屏障以及血-视网膜屏障等。角膜可以分为5层:角膜上皮细胞层、前弹力层(Bowman’s层)、基质层、后弹力层(Descement’s层)和内皮细胞层。其中阻止药物透过角膜的主要屏障是角膜上皮细胞层和基质层。上皮细胞层由3～6层紧密连接的上皮细胞构成，这种结构主要阻止了水溶性药物透过角膜。基质层占角膜厚度的90%，主要由胶原纤维、黏合物质和角化细胞组成，基质层构成了亲脂性药物的屏障。③转运蛋白，在角膜和结膜上存在有各种转运蛋白参与眼表的药物转运，其中P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌相关蛋白(BCＲP)和多药耐药蛋白(MＲPs)均为外排转运蛋白，它们限制了药物的摄取。内流转运蛋白主要包括单羧酸转运蛋白(MCT)、有机阳离子转运蛋白(OCT)和肽转运蛋白(PepT-1和PepT-2)，目前已被广泛研究用于眼表药物递送以增加药物在眼表的渗透性或者克服药物分子的外排特性［5］。因此，大部分局部给药的药物眼部生物利用度极低，不到5%。对于眼后段疾病的给药，主要包括玻璃体内给药、视网膜下给药以及脉络膜上腔给药等［6－7］。其中玻璃体内注射能将药物快速递送到眼后段组织而成为治疗眼后段疾病的主要手段，但是某些眼后段慢性疾病(如年龄相关性*斑变性)需要多次玻璃体注射药物，可能会导致眼部炎症、眼内出血、眼压升高和视网膜脱离等并发症［8］。全身给药途径也用于治疗某些眼后段疾病，然而血-眼屏障、血液的稀释作用以及肝脏和肾的消除作用使得只有少量药物能够到达眼后段，因此高剂量和频繁的给药是必须的，这样可能会造成全身性不良反应。在过去的几十年，眼部给药系统临床应用上取得了若干进展，许多新的剂型已上市，它们可以降低药物*性、提高药物的眼表渗透性、延长药物的眼表滞留时间，最终实现了提高眼部靶组织中药物生物利用度的目的。本文综述了近年来眼部给药新剂型的应用进展，常见的软膏、乳膏、普通混悬液、普通凝胶、普通溶液剂不在本综述范围内。
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主要的眼前段疾病和上市药物
1.1干眼症干眼症是一种与眼球表面以及泪液分泌相关的多因素疾病，往往泪液分泌的数量或质量无法达到正确润滑眼睛的作用。严重干眼者可引起视力明显下降从而影响正常工作和生活，甚至导致失明［9］。治疗干眼症的最常用疗法是使用人工泪液，中度至重度干眼症的治疗通常需要采用抗炎症的药物，如环孢素、糖皮质激素等。近年来，O/W型乳剂已被开发用作改善亲脂性药物眼部生物利用度的载体。第一个市售眼用乳剂是Allergan公司研制的环孢素A眼用乳剂Restasis(0.05%)，用于治疗眼部炎症所导致的干眼症。本品于2年12月在美国批准上市，年销售额高达14.7亿美元，目前未在中国和欧洲上市。其处方为:环孢素A、甘油、蓖麻油、吐温80、卡波姆、注射用水。Restasis是O/W型阴离子纳米乳剂，亲脂性的环孢素A分散在油相中，提高了药物的溶解度，降低了由于局部药物浓度过高而带来的刺激性和潜在*性。这种纳米乳液可以溶解高达0.4%w/w的环孢素A，即使每天给药8次、连续给药7d时仅观察到兔子有轻微不适症状［10］。纳米级别的脂肪乳剂发挥了储库作用，延长了药物在角膜的停留时间，从而使得药物能够更好地透过角膜进入眼内组织。在使用单剂量的Restasis后，家兔角膜中的药物浓度持续增加，8h达最大值(Cmax=ng·g-1)，随后缓慢下降，给药24h后仍可以在角膜中检测到高药物浓度(ng·g-1)［10］。SantenSAS公司研制的Cationorm是一种阳离子纳米乳剂滴眼液，于8年5月在欧洲批准上市。其处方为:矿物油、甘油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氨丁三醇、氯化十六烷基二甲基苄基铵、注射用水。Cationorm的处方与用于治疗干眼症的其他处方不同，它不包含任何药物成分，矿物油作为活性成分分散在水相中。油滴的平均直径为～nm，巨大的比表面积使得活性成分能够快速地平铺于眼表，补充了泪膜脂质层，增强了泪膜的结构和表面性质，防止泪液从眼表蒸发。在生理pH条件下，角膜细胞、结膜细胞表面以及眼表的黏液层带负电，带正电荷的纳米乳剂快速分布于眼表，与带负电荷的细胞之间的静电作用延长了乳剂在眼表面上的滞留时间［11］。在给药3.32s后，普通滴眼液、阴离子乳剂滴眼液和Cationorm在家兔眼表的接触角分别为25.74°，39.68°，1.53°，接触宽度分别为3．，4．，6．mm［12］，说明Cationorm在角膜和结膜表面有着良好的铺展系数，使得眼表的润湿性更好，扩大了活性成分在眼表的接触面积，从而更好地缓解了干眼症状。氯化十六烷基二甲基苄基铵是一种阳离子表面活性剂，且具有防腐效果，使得Cationorm无需添加防腐剂，避免了防腐剂对于细胞表面的损伤和*性。Bausch＆Lomb研制的SootheXPEmollient是一款O/W阴离子纳米乳剂滴眼液，于年8月在美国批准上市。其活性成分为:轻质矿物油(1.0%)、矿物油(4.5%)，非活性成分为:硼酸、EDTA、辛基酚聚醚-40、吐温80、聚季铵盐、硼酸钠、纯化水。泪膜中的脂质层能够有效防止泪液蒸发，脂质分泌过少导致脂质层变薄是引发干眼症的主要原因之一，而且泪膜脂质层的转换率比泪液的转换率要低得多，分别为(0.93±0.36)和(10.3±3.7)%·min-1，说明在眨眼时脂质层流失的物质更少。这2个因素使得泪膜脂质层成为药物递送的目标［13］。SootheXP含有的矿物油可以帮助修复泪膜的脂质层，减少泪液的蒸发，从而缓解干眼症状。单次给药后，15min时患者的泪膜脂质层厚度从49.5nm增加至77.5nm，而未加矿物油成分的对照组，给药15min后脂质层厚度仅为50.8nm，并没有显著变化［14］。Ikervis是SantenSAS公司研制的一种O/W型阳离子纳米乳剂滴眼液，其活性药物成分为环孢素(0.1%)，于年3月获欧盟委员会批准上市，用于治疗重度干眼症。其处方为:中链甘油三酯、氯化十六烷基二甲基苄基铵、甘油、泰洛沙泊、泊洛沙姆和注射用水。Ikervis是目前已上市的眼用制剂中环孢素浓度最高的产品。因为在生理pH下角膜上皮带负电荷，Ikervis中的正电荷乳滴能与角膜细胞和表面黏蛋白发生静电作用，从而提高了Ikervis乳滴的角膜黏附性和渗透性。研究显示Restasis单次给药1h后，环孢素角膜浓度为(.81±93.53)ng·g-1，而Ikervis的角膜浓度为(.06±91.79)ng·g-1，Ikervis的AUC(0－4h)约为Ｒestasis的3.6倍［15］，说明Ikervis中的环孢素在角膜的渗透性高于Ｒestasis。SunPharma的Cequa是一款环孢素A纳米胶束制剂(0.09%)，用于提高泪液产量，治疗干眼症，于年8月在美国批准上市。其处方为:聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛苯聚醇-40、聚维酮K90、磷酸二氢钠二水合物、无水磷酸氢二钠、注射用水。Cequa的平均胶束大小为(22.4±0.)nm，纳米级别的尺寸有助于药物进入角膜和结膜细胞，提高了眼表的渗透性。该制剂使用聚氧乙烯氢化蓖麻油和辛苯聚醇-40作为表面活性剂(比例为1.0∶0.05)，与单表面活性剂胶束相比，该胶束拥有较低的临界胶束浓度(0.wt%)，因此可以为亲脂性药物提供足够的溶解度和稳定性。聚维酮K90的加入增加了制剂黏度和生物黏附性，延长了胶束与角膜前组织的接触时间。单次给药1h后，环孢素在结膜中的浓度是角膜中浓度的1.7倍［(.50±)ng·g-1vs(.25±53.2)ng·g-1］，在巩膜中的浓度为(.25±14.9)ng·g-1，在视网膜-脉络膜中的浓度(53.7ng·g-1)也远高于治疗水平［16］，说明这种新型的环孢素制剂可以富集在眼前段组织，且通过结膜-巩膜途径到达眼后段组织。1．2青光眼青光眼是全球第2的不可逆致盲性眼病［17］。青光眼的发病机制是由于各种病因(如前房角的异常发育、基因缺陷所致的视神经易损性增加等)导致房水排除障碍，使得眼内压增加或大幅度波动，进而使得视神经发生受到损害，严重时会发生视野的特征性缺损缩小，最后可能导致不可逆失明。TIMOPTIC-XE是ValeantPharms研制的马来酸噻吗洛尔离子敏感型眼用即型凝胶，它有0．25%和0．5%2个规格，于年11月在美国批准上市。其处方组成为:结冷胶、氨丁三醇、甘露醇、苯扎溴铵、注射用水。TIMOPTIC-XE使用结冷胶作为凝胶基质，结冷胶是一种阴离子杂多糖，在水溶液中，结冷胶的羧基可以和阳离子结合，从无规则线团转变为双螺旋结构，然后双螺旋结构聚集，形成了三维网状凝胶结构［18］。因此，TIMOPTIC-XE可以以低黏度溶液形态滴入眼中，与泪液中的阳离子(Na+，K+，Ca2+)相互作用，相变以形成半固体凝胶。凝胶在内眼角形成了临时鼻泪管栓塞，减缓了主药通过鼻泪管排出眼内的速率［19］。凝胶形成后，泪液中的阳离子确保凝胶不溶解，而凝胶通过眼睑的剪切作用缓慢分散，因此药物在眼表的滞留时间延长。在临床试验中，比较了TIMOPTIC(马来酸噻吗洛尔溶液滴眼液)0．5%和TIMOPTIC-XE0．5%的临床效果，发现每日使用一次TIMOPTIC-XE的试验组和每日使用2次TIMOPTIC的对照组的降眼压效果相同，在给药前两组的平均眼压分别为26．4和25．5mmHg，连续给药第2周时分别为19．2和19．6mmHg，第4周时分别为19．5和19．5mmHg。说明TIMOPTIC-XE在眼部的生物利用度高于普通的溶液剂，可以减少给药频率从而提高患者的顺应性。Xelpros是SunPharma公司研制的拉坦前列素眼用乳剂(0.%)，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压，于年9月获FDA批准上市。非活性成分为:蓖麻油、硼酸钠、硼酸、丙二醇、EDTA、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、山梨酸钾和注射用水。Xelpros采用了溶胀胶束微乳技术开发:将非离子表面活性剂与主药的油溶液混合均匀后，逐步滴入水相，形成了透明微乳剂［20］。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯除了作为乳化剂外，还可以有效减少聚乙烯容器对拉坦前列素的吸附作用，从而减少了储存过程中造成药物损失［21］。在平均眼内压为23～26mmHg的开角型青光眼或高眼压症患者中开展的临床研究，Xelpros使眼内压平均降低了6～8mmHg，受试者眼内压在给药3～4h后开始降低，在8～12h后达到最大效果。1．3眼前段炎症Inveltys是Kala公司研制的氯替泼诺纳米混悬滴眼液(1%)，用于治疗眼部手术后的疼痛和炎症，于年8月获FDA批准上市。其处方为:甘油、柠檬酸钠二水合物、泊洛沙姆、氯化钠、EDTA、柠檬酸、苯扎氯胺、注射用水。泪膜是眼表的保护屏障，防止眼部组织受到病*、细菌等外来颗粒的损害，然而泪膜也会限制药物进入眼部组织，从而降低了药物的疗效。传统的混悬液滴眼液滴入眼睛时会被泪液黏蛋白和膜结合黏蛋白吸附，在眨眼时迅速被泪液清除，而Kala公司开发的黏膜渗透粒子(mucus-penetratingparticles，MPP)技术能够有效地克服泪膜的屏障作用。氯替泼诺的MPP粒子是在泊洛沙姆存在的情况下通过湿法纳米研磨粗结晶主药来制备，形成的MPP纳米粒的核心为氯替泼诺，表面修饰有非共价连接的泊洛沙姆，平均直径为～nm。表面修饰的涂层可以有效保护颗粒免受黏蛋白的强烈吸附，提高了药物颗粒穿过泪膜的流动性，使得更多的药物聚集在眼表组织，提高了药物的有效性。Schopf等［22］比对了氯替泼诺MPP粒子(LE-MPP，0．5%)和无表面涂层的氯替泼诺粒子(LE-CP，0．5%)单次给药后在家兔眼部的组织分布，LE-MPP与LE-CP相比，角膜中AUC(0－4h)增加了4倍，视网膜中AUC(0－4h)增加了5倍，这表明MPP粒子表面修饰的泊洛沙姆能有效增加氯替泼诺在眼部组织的浓度。Durezol是Novatis公司研制的二氟泼尼酯眼用纳米乳剂滴眼液(0．05%)，用于治疗前葡萄膜炎症和眼科手术后相关的炎症，于8年6月在美国批准上市。其处方为:蓖麻油、甘油、聚山梨醇酯80、乙酸钠、硼酸、EDTA、山梨酸和注射用水。二氟泼尼酯(difluprednate，DFBA)易发生水解，在眼内的活性成分实际为二氟泼尼酯羟基(difluprednatehydroxyl，DFB)。Yamaguchi等［23］比对了Durezol与DFBA眼用混悬滴眼液在家兔眼中的组织分布，Durezol与混悬滴眼液相比，单次给药30min后，角膜中的DFB浓度增加了7．4倍，单次给药1和3h后，房水中的DFB浓度分别增加了5．7和3．1倍。Durezol在角膜的AUC(0－5h)是混悬滴眼液的4.6倍，在房水的AUC(0－5h)是混悬滴眼液的4.1倍。这些数据说明了Durezol的处方优势，能有效提高药物在眼内的渗透性和生物利用度。1．4手术后眼部疼痛Dextenza是OcularTherapeutix公司研制的地塞米松眼用水凝胶植入剂(0．4mg)，用于治疗眼科手术后眼部疼痛，于年11月在美国批准上市。处方为:4-臂聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4-armpolyethyleneglycolN-hydroxysuccinimidylglutarate)、醋酸三赖氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺-荧光素、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、注射用水。Dextenza为3mm荧光*色圆柱型棒状物，于手术后插入泪小管，水凝胶与泪液中水分接触后迅速膨胀，直至牢固地固定在泪小管中，给药时间长达30d［24］。4-臂聚乙二醇为支化聚乙二醇，分子量为00MW，使用N-羟基琥珀酰亚胺基戊二酸酯封端，作为水凝胶的材料。醋酸三赖氨酸为伯胺亲核试剂，可以活化多臂PEG末端的亲核官能团，促进材料的交联反应，从而形成可生物降解的水凝胶。Dextenza中的水凝胶和荧光素结合，可以通过带有蓝光和*色滤光片的裂隙灯在组织中被观察到，方便Dextenza的可视化［25］。其制备过程如下:将微粉化的地塞米松悬浮在磷酸盐水溶液中，加入修饰后的PEG、醋酸三赖氨酸和荧光素。将溶液加入已知直径的硅橡胶管中，封闭胶管两端，并保持垂直放置直至交联反应完成。再将填充凝胶的橡胶管置于真空室，干燥24h，取出干燥凝胶并切割成目标尺寸［26］。由于Dextenza是生物可降解的，在给药过程中不断降解和液化，通过鼻泪管吸收，因此不需要手术移除。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
