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新指标、新思路~年11月28日，医院风湿免疫科何菁教授在会议上介绍了医院风湿科团队以及目前干燥综合征（pSS）无创诊治进展。pSS目前尚且缺乏被普遍接受的诊断标准，年的pSS国际分类标准过于复杂，且部分客观指标重复性不佳，不利于临床实践。目前较为推崇的是美国风湿病学会（ACR）—SICCA标准和ACR-欧洲抗风湿联盟（EULAR）标准。由于pSS患者的口干眼干等临床症状特异性比较低，当出现上述症状时，需进行自身抗体SSA、SSB或者Schirmer试验和唾液腺活检，以协助诊断。唾液腺活检被认为是诊断pSS的金标准，但因为是有创性检查，患者依从性差，不利于早期诊断。因此，pSS患者的诊断往往被延误长达10年之久。01pSS不同阶段
不同指标！
研究表明，在pSS发病前，早已存在抗核抗体（ANA）、类风湿因子，抗SSA抗体、抗SSB抗体等抗体。抗SSA抗体阳性率较高，抗SSB抗体阳性率较低。离症状出现时间越近，上述抗体滴度越高。抗α-胞衬蛋白抗体为SS较为特异的自身抗体之一，在pSS患者阳性率显著高于其他结缔组织病患者以及健康对照组。
此外，在抗SSA、SSB抗体和ANA阴性的pSS患者中，抗α-胞衬蛋白抗体的阳性率为48%~57.1%，这意味着抗α-胞衬蛋白对自身自身抗体阴性的SS的诊断有参考意义。抗α-胞衬蛋白在诊断pSS中特异性和敏感性均较高。
抗M3rp抗体全称为抗*蕈碱3受体抗体、又称抗M3受体抗体，是近年来发现的与pSS发病有明显关系的抗体，对pSS的诊断有较高的特异性。何菁教授在年发表的一项研究提示，pSS患者的血清和唾液中均高表达抗M3rp抗体。抗载脂蛋白多肽抗体也称抗疏水配体结合蛋白多肽抗体，周明宣博士等人的研究表明，pSS患者抗载脂蛋白滴度升高，可能是pSS的一种特异性自身抗体，对SS诊断具有参考价值。年，金月波博士等人发表的研究表明，组织特异性抗体（TSAs）在pSS的早期诊断中可能是个有效的工具，尤其对抗SSA阴性的pSS患者。TSAs在病情极早期升高，随着病程延长，TSAs滴度下降。TSAs除了能辅助诊断pSS，也能帮助预测疾病预后。金月波博士研究表明，抗CAⅡ抗体（Anti-CAIIAb）可能是pSS肾脏损伤的预测标志物。
值得注意的是，血清标志物的检测也可用于患者分层。根据基因转录模块和细胞因子表达，可将pSS患者分为不同的亚群。研究表明，分子水平上不同的pSS患者群虽具有相似的人口统计学特征和临床特征，跨越多种免疫途径的分子谱可能为合理的临床试验设计和治疗选择提供依据。
除此以外，根据临床症状对pSS患者分层对治疗的选择具有指导作用。年10月，柳叶刀发表了一项的多维特征和随机临床试验观察队列研究结果。研究根据pSS患者的五个常见的症状（疼痛、疲劳、干燥、焦虑和抑郁）分成四个亚组，分别为：低症状负担（LSB）亚组、高症状负担（HSB）亚组、以干燥为主的疲劳（DDF）亚组和以疼痛为主的疲劳（PDF）亚组，以评估不同亚组对羟基氯喹以及利妥昔单抗治疗反应的差异。然而，当基于亚组分层重新分析统计后，却发现高症状负担组使用羟基氯喹治疗有效有统计学意义，而干燥为主的疲劳亚组中，使用利妥昔单抗治疗效果更好。
02除了抗体
这些诊断手段也很重要！
除了血抗体等生物标志物以外，干眼相关的表现也可为pSS的无创诊断提供依据。睑板腺成像提示，pSS患者睑板腺较对照组明显减少，萎缩。在体激光共聚焦纤维镜下，pSS患者在疾病早期已出现角膜上皮下神经纤维明显减少的现象。这意味着pSS患者眼角膜痛觉减退，当pSS患者出现眼部症状时，疾病往往已较严重。
程功博士的研究表明，结膜印迹细胞学检查在pSS的诊断中有一定价值，可作为评估pSS结膜病变的重要依据。
pSS患者口干相关的唾液、唾液腺改变也也是pSS的无创诊断重要线索。研究表明，唾液和血清中的代谢产物变化也可能为pSS的诊断提供依据。
近年来，研究发现唾液腺超声（SGUS）对pSS患者的诊断、疗效监测及预后评估均有潜在价值，将其纳入pSS分类标准可以提高诊断准确率，是pSS无创诊断的重要部分。
一例原发性干燥综合征患者的腮腺超声扫描图
本病的主要超声检查结果特征为多处低回声或无回声区（在此扫描中＞10处）（红色箭形），在这些无回声区边缘有超声波高回声区（蓝色箭形），有时有血管过度形成（白色箭形）。这些异常通常发生在4个大唾液腺（腮腺和颌下腺）。图片由HopitauxUniversitairesParisSud的Dr.GillesGailly提供。
近年来，唾液腺超声纳入了pSS的ACR-EULAR标准，唾液腺超声的纳入提高了原标准的诊断敏感性和特异性。
03指南推荐外
新治疗效果也很可！
近20年来，pSS的治疗随着证据的增多，表现为指南对pSS治疗的证据日益具体（见下图）。由于pSS的异质性，连同治疗试验中各种不同的结果，提示为了在pSS患者中改善远期结局，需要制订更加个体化的治疗方案。
除此以外，栗占国团队研究表明，低剂量IL能有效改善pSS患者相关评分。
EULAR-PANDA研究成果表明，艾拉莫德能明显改善pSS患者疾病评分。艾拉莫德纳入了年中国原发性干燥综合征的诊疗规范。此外，具有中国特色的治疗——帕夫林在治疗非系统受累的pSS患者时，能增加唾液流量、改善Schrimer试验，疗效和向羟氯喹相当，但安全性好于羟氯喹。总的来说，多种新型特异性自身抗体、多肽，细胞因子，代谢产物等可以作为不同时期不同分层的SS的诊断marker。眼科，超声和口腔科中亚新型无创检测手段，也是PSS无创诊断的重要辅助手段。治疗上，除了指南推荐以外，低剂量IL-2，中国特色药物，生物制剂可提高pSS的疗效，减少不良反应，有望为pSS治疗规范的重要一环。本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：姚小燕
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：风禾卡带
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