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摘要
睑板腺通过分泌睑脂组成泪膜脂质层，防止泪液过度蒸发，促进泪膜稳定性。睑缘炎和睑板腺功能障碍破坏正常的睑脂分泌，使泪液蒸发过强，是蒸发过强型干眼症的最常见原因。目前对睑板腺和泪膜脂质层功能评价的认识尚不足。本文就睑缘和睑板腺的功能特点和临床评价、缘炎和睑板腺功能障碍与干眼症的关系以及治疗进展进行综述。
00引言眼球表面覆盖一层泪膜,稳定的泪膜使眼部舒适，并作为眼表良好的屈光间质。泪膜由脂质层、水液层和粘蛋白层组成,最外层是脂质层，其脂质主要由睑板腺分泌至睑缘并通过瞬目运动分布于眼球表面。
泪膜的稳定性取决于泪膜的成分和动力学因素，泪膜稳定性的降低是各种干眼状态的标志。干眼症可分为水液缺乏性和蒸发过强性，睑板腺功能障碍(meibomianglanddysfunction,MGD)是蒸发过强性干眼症的主要原因。
睑板腺最早由德国医生Meibomus()发现,但直至最近20年,人们才逐渐认识到睑板腺的功能与其在睑缘炎、干眼症及其他眼表疾病中的作用。睑板腺通过合成和分泌脂质,减少泪液蒸发,促进泪膜稳定性。睑板腺功能受损可致脂质缺乏,泪膜稳定性下降,泪液蒸发增加。MGD是引起干眼症的重要原因,诉有眼部刺激症状的患者中大约60%有不同程度的MGD。但对多个国家眼科医师的问卷调查显示，在诸多评价泪膜功能和干眼症的检查手段中,很少有人首选睑板腺功能评价和脂质层评价。可见,人们对MGD引起的干眼症的重视程度仍不够。
01睑缘和睑板腺的结构特点和生理功能(一)大体解剖与组织学研究
正常成年人睑缘的宽度约为2.5mm,后部的1/4由睑结膜的粘膜之边缘构成,前部的3/4由皮肤构成。后唇呈直角,与眼表的球面吻合,前唇较钝,有2～3行睫毛生长。睑板腺是特殊分化的皮脂腺,是一种管状腺体,开口位于皮肤粘膜交界处之前,与后唇平行呈线性排列,腺管开口与睑缘表面齐平,这种排列有利于脂质分布于泪膜的前表面。睑板腺数目:上睑约30～40个,下睑约20～30个。健康年轻人的睑板腺口由一组同心圆组成:最中央是角化的腺管,外围以奶油色的上皮下组织,最外面是皮肤或皮下组织形成的不透明的环。肉眼下透过睑结膜可见睑板腺的腺泡结构,随着年龄增加,可见度逐渐降低。对鼠睑板腺的组织学研究发现:睑板腺的干细胞位于每个腺泡的周围,在分化过程中同时以(0.62±0.11)μm/日的速度向腺泡中央迁移,最后以脂性物质的形式分泌出来。每代细胞的存活时间平均为4.1日。
(二)睑缘和睑板腺结构随年龄的变化
睑缘和睑板腺的结构随着年龄增加发生变化。儿童期上睑缘厚度为1.43～1.63mm,下睑为1.41～1.61mm,眼睑血管较少,无毛细血管扩张、皮肤过度角化或鳞屑性睑缘炎等表现,皮肤粘膜交界呈连续线形,紧贴于睑板腺开口之后,睑板腺开口为圆形,很少变窄或突起,无腺口阻塞或后退。青春期后,睑缘厚度增加至上睑缘1.88～2.02mm,下睑缘1.81～1.93mm,眼睑血管增多,上睑缘变钝(尤多见于女性),可出现毛细血管扩张、皮肤过度角化或鳞屑性睑缘炎等,腺体开口出现突起或变窄,上睑可出现腺口阻塞。
(三)睑板腺的神经支配
睑板腺的神经分布有感觉神经、交感神经和副交感神经纤维。神经纤维与腺泡基底层紧密相连。免疫组化检查发现与腺泡基底层紧密相连的纤维主要是副交感神经纤维。LeDoux等。发现:鼠睑板腺是由翼腭突神经节(PPG)的神经节细胞所支配。副交感节前纤维是胆碱能纤维,集中分布于上涎核的腹侧、上橄榄核的两侧和背部,与面运动核相邻。这些副交感节前纤维混有A5去甲肾上腺素能纤维。
(四)睑板腺分泌的激素调节
睑板腺是雄性激素依赖性的。Sullivan等。发现所有雄性和雌性鼠的睑板腺的腺泡上皮细胞核内均存在雄性激素受体蛋白,雄性激素对维持腺体的正常功能起重要作用,但雄性激素并不影响睑板腺的形态。雄性激素对睑板腺的调节可能是通过经典的受体介导途径。行睾丸切除术的兔以及应用抗雄性激素药物治疗的患者,可出现MGD。随着年龄增长,男女均可出现雄性激素库进行性衰减,出现睑板腺萎缩和泪膜脂质缺乏,而应用雄性激素可使睑板腺功能恢复。在睑板腺中也发现有雌性激素和孕激素受体的mRNA和蛋白,但这些性激素是否影响睑板腺功能尚不明确。
(五)睑板腺脂质的组成和生理功能
睑板腺的分泌方式是全浆分泌,其分泌物是一种与皮脂成分相似的油性物质,Heumann，将其称为睑脂(meibum)。睑脂在常温下为液态,熔点为19.5～32.9℃。睑脂含有多种脂质和脂蛋白,其中,磷脂酰乙醇胺(PE)和神经鞘磷脂(SM)等极性脂质在维持泪膜稳定性方面起重要作用,其缺乏使脂质极性相结构不足,蒸发增加,导致干眼症。甘油三酯脂肪酸结构改变也与泪膜稳定性有关。不饱和脂肪酸(特别是碳链≤18者)熔点较低,利于维持睑脂的均匀性。
睑脂的功能有:
1.减少泪膜表面的蒸发;
2.降低表面张力以增强泪膜的稳定性;
3.防止泪液从睑缘溢出;
4.防止皮脂污染泪膜;
5.睡眠时使睑缘密封。睑脂粘度分级:
1级:清亮液性分泌物;
2级:轻度增厚和混浊的液性分泌物;
3级:明显增厚和混浊的液性分泌物;
4级:分泌物浓厚,失去液性状态,呈牙膏状。睑脂分泌量评价：指压下睑5个连续的睑板腺,测量每个腺体开口的分泌物的直径,计算平均值。
02睑缘炎、MGD与泪膜脂质层异常(一)睑缘炎
慢性睑缘炎是临床上常见的疾病,但眼科和皮肤科医师对其重视程度不够。广义的睑缘炎包括累及眼睑皮肤和睫毛的皮肤病变和感染性疾病,临床上常用睑缘炎指眼睑边缘的疾病,包括眼睑边缘的附属腺体、皮肤粘膜交界处和睑板腺的病变。睑缘炎可以是独立的疾病,也可以是全身或眼部其他疾病的表现。关于睑缘炎的临床表现和分类,尚无统一标准,一个国际研究组正在进行分类标准的制订。目前比较全面的睑缘炎分类是葡萄球菌感染性,单纯脂溢性,脂溢合并葡萄球菌感染,脂溢伴有睑板腺脂溢,脂溢伴有继发性睑板腺炎,睑板腺角结膜炎。也可分为前部睑缘炎和后部睑缘炎。
(二)睑板腺功能障碍(MGD)
MGD是指各种原因导致的睑板腺疾病及其功能的损害,其诊断并无统一标准。许多学者以腺泡缺失、导管阻塞和压迫后睑脂排出减少作为诊断依据,但这些病理特征可在无症状的患者中随着年龄而出现。MGD可分为阻塞性和脂溢性等,可伴发于红斑痤疮等皮肤病,也见于配戴角膜接触镜引起巨大乳头性结膜炎患者。
(三)泪膜脂质层异常
人类泪膜脂质层主要来源于睑板腺分泌和排出的睑脂,其减少的原因有合成不足和排出障碍。睑脂合成可能受肽能神经元支配,关于脂质合成不足目前知之甚少。睑脂的排出取决于睑缘的解剖和功能以及瞬目活动。睑板腺代谢异常或睑板腺导管病变是引起脂质缺乏的常见病因。原发性脂质缺乏很少见,仅见于先天性无睑板腺患者。继发性脂质缺乏主要见于睑缘炎和瞬目异常。前部睑缘炎可伴有细菌感染,如葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌等。这些细菌分泌的酯酶将脂质分解成多种脂肪酸,破坏泪膜稳定性,并对眼表上皮产生*性作用,引起慢性结膜炎或角膜上皮点状病变;酯酶还使睑板腺内的睑脂粘度增加,进一步加重睑板腺导管阻塞。细菌产生的*素诱导角膜和结膜细胞产生化学因子,通过趋化作用募集巨噬细胞等炎症细胞,进一步加重睑缘角结膜炎。后部睑缘炎主要引起阻塞性和炎症性MGD,睑脂成分和质量发生改变,熔点降低,但厚度增加,导致睑板腺导管阻塞。泪膜的继发性病变对眼表上皮产生*性,睑缘上皮角化进一步加重阻塞,睑脂分泌和排出受损,腺体扩大最终变性。
03睑缘炎、MGD与干眼症的关系慢性睑缘炎患者发生干眼症的比率比正常人高3倍。睑缘炎常伴有睑板腺缺失和MGD,睑脂的质和量下降,泪膜脂质层损害,泪液蒸发过度,导致干眼症。早年的学者多认为睑缘炎是葡萄球菌感染或脂溢引起的睑缘的慢性炎症,近半个世纪以来,学者们逐渐认识到眼部微生物、睑板腺分泌物以及泪膜在睑缘炎发病中的作用。年,McCulley等报告一组睑缘炎患者,无或仅有轻度微生物感染,睑板腺分泌淤滞,泪膜不稳定,泪膜破裂时间极短。经压迫使睑板腺分泌增加,泪膜破裂时间达到正常,提示泪膜不稳定是睑板腺功能异常所致。在睑板腺导管口阻塞、睑板腺分泌淤滞但细菌感染不明显的患者中,有学者发现睑板腺的异常角化,并将这种状态命名为睑板腺功能障碍。以后诸多研究进一步明确了睑缘炎和MGD的关系。睑缘炎、MGD与干眼症可互为因果。后部睑缘炎伴MGD主要表现为眼部异物感,晨起时症状较重,原因是睡眠时眼睑炎症因子聚集。随病情进展,睑板腺功能进一步下降,泪膜分布异常,导致日间症状加重,最终睑板腺纤维化而致晨起时症状缓解,但日间症状进一步加重。前部睑缘炎(葡萄球菌性,脂溢性)主要表现为睫毛根部结痂和异物感,有时伴有临近部位皮肤的炎症。随慢性炎症发展,睫毛可脱落。结膜印迹细胞检查显示上皮损害、细胞间连接断裂、杯状细胞缺失、粘蛋白分泌减少。MGD异常增厚的粘性脂质分泌排出不良,又为睫毛根部的继发性细菌感染提供了有利条件。睑缘炎和MGD可能与泪腺分泌也存在相互影响。许多研究者发现:睑缘炎和MGD常伴发干眼症不仅与泪膜稳定性下降有关,也可伴有泪液分泌减少。Shimazaki在对干眼症患者睑板腺的观察中发现,Sj?gren综合征(SS)的干眼症患者的睑板腺损害常比不伴有SS的干眼症患者严重。在泪液分泌量相同的情况下,Sj?gren综合征(SS)的干眼症患者的泪液蒸发明显高于非SS的干眼症患者,提示MGD可能在Sj?gren综合征的眼表病变中起到重要作用,睑板腺可能是SS的靶器官之一。
04睑板腺功能及泪膜脂质层的评价(一)睑板腺形态和功能的评价
1.裂隙灯检查:(1)观察睑板腺的腺管上皮有无化生(异常生长和角化)。(2)从睫毛下方用手指压迫下睑,从睫毛上方压迫上睑,观察压迫区的5个睑板腺,其分泌物用4分评分。0分:所有5个腺体均有分泌;1分:3到4个腺体有分泌;2分:1到2个腺体分泌;3分:无腺体分泌。(3)下睑鼻侧和颞侧睑板腺缺失的数目,用4分评分。0分:没有缺失;1分:缺失≤33%;2分:34%～66%;3分:≥67%。
2.红外线睑板腺观察仪(infraredmeibogra-phy):可透视睑板腺的形态,观察睑板腺有无缺失,是观察睑板腺形态学改变的客观检查方法。
3.睑板腺功能测量仪(Meibometry):通过预制的睑板腺测量环轻压睑缘,使睑板腺脂质在测量带上留下印迹,将涂抹后的测量带置于空气中使泪液完全挥发,再用光敏元件对脂质进行量化分析。与指压睑板腺不同,睑板腺测量仪测量的是正常状态下的脂质分泌量。
4.荧光素清除试验:许多萎缩性MGD患者即使在泪液分泌量正常的情况下也可以出现泪液清除减慢,原因可能是功能性的泪液排出受阻,或者是由于脂质层缺乏和泪液蒸发增加引起泪液流量减少所致。
5.眼表液体蒸发量的测定:将一可移动的湿度测量仪和塑胶汽缸置于眼睑周围的皮肤,在睁眼和闭眼状态下分别向汽缸内注入干燥空气并检测湿度变化,以测定一定时间内眼表液体的蒸发量。睑板腺功能障碍者的眼表液体蒸发量高于正常。
6.泪液渗透压的测量:MGD伴有泪液分泌量下降者,泪液渗透压高于正常,仅有MGD而泪液分泌正常者,泪液渗透压可在正常范围内。
(二)泪膜脂质层的检查
1.直接通过裂隙灯显微镜或辅助仪器观察:可以看到附在水液表面的脂质,产生不同的干涉成像。
2.泪膜破裂时间(breakinguptime,BUT)测定:传统方法是在结膜囊滴入荧光素钠一滴,患者瞬目后观察角膜前泪膜出现第一个黑斑的时间。应用荧光试纸可以避免滴入荧光素钠溶液使得泪液量增加,改良荧光试纸(10mm×1mm)可减少标准试纸(10mm×5mm)刺激引起的反射性泪液分泌。干燥镜检查:用矩形格栅映像于角膜前泪膜,通过观察格栅的变形测定BUT,可避免反射性泪液分泌。泪膜高速视频成像检查可动态观察瞬目之后泪膜(特别是脂质层外表面)逐渐均匀分布的时间和泪膜破裂时间。
3.泪膜脂质层干涉成像:是一种非侵入性检查,通过镜面反射录像系统观察中央区泪膜脂质层形态,将干涉图样分为5个等级,不同等级的图样反映泪膜脂质层的厚度。
干涉成像的分级:
1级:灰色，分布均匀;
2级:灰色，分布不均匀;
3级:几种颜色，分布不均匀;
4级:多种颜色，分布不均匀;
5级:角膜表面部分暴露。
6.共焦显微镜观察泪膜脂质层，也是一种非侵入性检查。评价指标有:泪膜中的碎屑;干涉成像随着时间的变异性;干涉成像的线性(脂质在水液层上形成的外形);干燥点的数目;脂质层的相对厚度。共焦显微镜下的干涉成像有3种模式:无定形、大理石样、流体型。
7.反射性泪河凹面测量仪:可以通过影像和视频系统观察测量泪河凹面的半径,水液缺乏型和蒸发过强型干眼症患者的泪河凹面半径均小于正常人,且与泪膜脂质层干涉成像分级呈明显相关性。
05睑缘炎和睑板腺功能障碍的治疗1.局部清洗:可以用婴儿香波稀释液清洗睑缘,也可使用浸有碱性清洁剂的专用眼睑擦。局部清洗可以清除局部碎屑和结痂,但不能有效排出睑板腺的分泌物,必须同时配合眼睑按摩。
2.物理治疗:眼睑按摩和热敷,可以使脂性分泌物溶解,促进睑板腺分泌物排出,使泪膜脂质层均匀,增加BUT,改善刺激症状。最常用的是热毛巾敷眼睑,也可以应用红外线加热器或广谱加热器。但应告知患者准确方法,避免热烧伤。Harrion等曾报告数例患者因不正确应用热敷而致烧伤。
3.抗感染药物:睑缘炎和MGD患者常合并原发性或继发性细菌(特别是葡萄球菌)感染,因此抗感染药物是必不可少的。可局部应用红霉素、杆菌肽、三甲氧苄氨嘧啶、多粘菌素等抗菌药物,但仅局部用药常不能有效控制慢性睑缘炎和MGD。全身应用四环素和四环素族药物(强力霉素、美满霉素)可以改善睑板腺分泌,抑制病原菌的脂肪酶活性,从而有效控制睑缘炎和MGD。四环素有多种抗炎作用,可以减少炎症因子的产生和活性,减少一氧化氮的产生,减少HLA-Ⅱ型抗原的表达,抑制金属蛋白酶的产生和活性,还可改变睑脂成分,减少睑脂中甘油二酯、固醇酯的含量。
4.雄性激素治疗:局部或全身用药,可能会改善睑板腺结构和功能,并有潜在抗炎作用,但副作用较多,能否用于治疗睑缘炎和MGD尚处于争论中。Worda等报告1例54岁男性干眼症患者,局部应用睾丸激素治疗后泪膜脂质层厚度增加。
5.营养支持治疗:可能有利于睑脂成分的改善,有报告口服亚油酸和亚油酸必需脂肪酸可以使慢性睑板腺炎患者症状改善,认为基本脂肪酸可以改变睑脂合成和分泌,但这些脂肪酸本身有炎症调节作用,试验结果尚有争议。
6.皮质类固醇激素:局部应用,适于炎症较重者。
7.N-乙酰半胱氨酸是一种常用于治疗慢性支气管炎和肺部疾患的粘液溶解剂,可以口服治疗睑缘炎,其机制可能是通过阻止脂质预氧化,改善泪膜脂质层的连续性,增加泪膜的表面张力,延长泪膜破裂时间。
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