干燥综合征（SS）是一种慢性自身免疫性疾病，以淋巴细胞浸润外分泌腺为特征，引起包括口、眼、鼻、咽及阴道在内的黏膜表面干燥。需要注意的是，SS可有腺体外的系统表现，如乏力、关节炎、皮肤病变、肺脏、肾脏、胃肠道及神经肌肉等受累。SS分为原发（pSS）和继发（sSS）。sSS与很多其他自身免疫疾病相关，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮等。pSS和sSS的管理治疗策略通常一致，本文以药物治疗分类为导向，总结SS的治疗进展。
一般治疗和以受累器官为导向的治疗选择近年来，美国SS基金会和英国风湿病学会发布了SS管理和治疗指南。整体来说，干眼症方面，可使用人工泪液，优选无防腐剂的人工泪液。目前已批准环孢素和lifitegrast在眼睛局部使用。口干方面，口服毛果芸香碱为欧洲药品管理局和美国联邦药品管理局批准的促分泌剂；美国联邦药品管理局也批准西维美林为口干促分泌剂。在中重度脏器受累的患者中，有使用系统性药物治疗的指征。基于患者临床表现和器官系统受累情况，决定使用免疫抑制药物和生物制剂的种类。SS大多数心肺表现（如间质性肺病、肺动脉高压、心肌炎）的治疗，与其他系统性免疫性疾病患者相同，主要使用大剂量糖皮质激素，常联合环磷酰胺或吗替麦考酸酚酯，有时候也可考虑使用利妥昔单抗。治疗SS中由抗磷脂综合征引起的血栓性肾小球病或微血管病，可参考抗磷脂综合征的治疗指南。
胃肠道方面，应警惕SS合并原发性胆汁性胆管炎。针对胆汁淤积，可予熊去氧胆酸10～15mg/(kg·d)。间质性肺疾病方面，可使用泼尼松和环磷酰胺等治疗。由于SS神经系统受累表现多样，如周围神经病变（特别是感觉神经病变和自主神经功能障碍）、中枢神经系统受累，在治疗方面存在差异。针对神经疼痛的对症治疗，应避免使用抗胆碱能药物，因其可增加干燥表现。冷球蛋白血症相关血管炎和神经病变可能需要糖皮质激素，包括利妥昔单抗在内的免疫抑制治疗。大多数患者的外周血白细胞减少不需要特别的治疗，免疫性血小板减少性紫癜的治疗同其他免疫性疾病。
除了药物治疗，非药物和预防干预治疗也需要引起重视。例如对患者教育，对患者自我照顾措施及戒烟益处的宣教。教育患者避免进食富含糖分的食物，规律参加牙科举行的清洁保健讲座，周期性地清洗上腭、舌、咽，避免口腔念珠菌过度生长，特别是在已出现味觉障碍的患者。
糖皮质激素目前尚无大规模的临床试验，来探究糖皮质激素治疗SS腺体表现的潜在获益。已观察到糖皮质激素在减少腺体肿大方面，能带来一定获益，但不能减轻黏膜干燥症状。通常短期使用糖皮质激素，可控制腺体肿大。在一项小型随机试验中，与安慰剂组相比，使用泼尼松龙30mg隔日一次治疗6个月后，可引起涎腺、泪腺功能或涎腺组织病理学的明显改变。对于合并重要脏器受累时，如严重血小板减少、中枢神经系统受累，需要根据病情使用中到大量的糖皮质激素。由于糖皮质激素潜在的副作用（包括骨质疏松症、高糖血症、体质量增加、情绪激动、感染风险增加），在pSS患者中应避免长期使用。此外，pSS患者中口腔念珠菌感染风险增加，龋齿的发生加速，进一步限制了较高剂量糖皮质激素的长期使用。
合成的慢作用抗风湿药（DMARDs）
合成的DMARDs主要用于治疗特定的器官受累，与治疗系统性红斑狼疮的方式相似，特别是在糖皮质激素的减量和替代中。主要用于皮疹、关节炎、肌炎及其他脏器受累的患者。
1.羟氯喹（HCQ）
一些小型开放性试验和观察性研究发现，在存在急性期反应物和高球蛋白血症的情况下，HCQ可改善患者的关节痛和肌痛。但是，一项随机空白对照试验发现，患者干燥、疼痛和疲劳症状在HCQ治疗6个月的时候并没有减轻。很有可能是每个研究中纳入患者数量和临床特点的不同，导致HCQ治疗效果的明显差异。HCQ在SS中的长期获益情况，如预防全身并发症和淋巴瘤发生，有待研究。
2.甲氨蝶呤（MTX）
一项为期1年纳入17例pSS患者的初步研究发现，使用MTX每周0.2mg/kg可改善口干眼干症状、关节痛、关节炎、腮腺肿大及紫癜的发生频率，但是口干或眼干的客观指标并没有改善。在一个法国大规模队列中，进行SS关节表现的回顾性病例分析，发现在12例使用MTX治疗肌肉骨骼疼痛的SS患者有11例患者获益。
3.硫唑嘌呤（AZA）
一个纳入25例pSS患者的随机实验，使用低剂量AZA治疗6个月，发现疾病活动度没有显著改变。但是，AZA常用于治疗SS特定的腺体外受累，如间质性肺炎、脊髓病变、慢性活动性自身免疫性肝炎。
4.来氟米特（LEF）
在一项开放、初步研究中，15例早期、活动的pSS患者予LEF每天20mg治疗，仅显示少许获益。但是，LEF对其中3例患者的白细胞破碎性血管炎有显著改善。一项针对RA的研究发现，与RA未合并继发SS患者相比，LEF治疗加重了RA合并继发SS患者的眼干。
5.麦考酚酸酯
一项纳入11例pSS患者的开放性初步研究，使用麦考酚酸酯剂量每天mg治疗6个月，眼干、口干的客观检查并未改善，但是高球蛋白血症和类风湿因子显著下降，补体和白细胞计数增加。
6.环孢素A
在一个随机试验中，SS患者与对照组相比，使用环孢素A5mg/(kg·d)治疗6个月口干症状改善。但是干眼症状或口干眼干的客观检查均无改善。在另一项开放扩展性研究中，使用环孢素A治疗第12个月时，唇腺组织病理表现恶化。另一项II期开放研究显示环孢素A2mg/(kg·d)是治疗pSS关节受累的一个有效选择，患者的治疗耐受可。
针对腺体外表现治疗有效的生物制剂
利妥昔单抗治疗SS的临床研究较多，但结果不尽相同。大多数专家认为，针对pSS的一些系统表现，利妥昔单抗治疗可能是有效的，特别是冷球蛋白血症诱导的血管炎。贝利木单抗是直接针对B细胞活化因子（也叫BLyS、TALL-1、THANK）的单克隆抗体，在一项纳入30例pSS患者的开放性试验中，发现贝利木单抗治疗28周可降低SS疾病活动指数，改善非肿瘤性腮腺肿大、关节炎/关节痛、血免疫球蛋白及类风湿因子水平。但唾液流率、Schirmer试验和唾液腺活检局部评分并没有变化。值得注意的是，在随后6个月时间内，对贝利木单抗治疗有反应的患者，症状进一步改善，尤其是疲劳。针对膜结合和可溶性BAFF/Blys的单克隆抗体VAY，可同时清除B细胞，比利妥昔单抗清除B细胞的持续时间更长。
近期临床研究发现，VAY治疗可使pSS患者在ESSDAI评分、ESSPRI评分等多方位获益，同时无较大的药物副作用。CTLA融合蛋白（CTLA4可负性调节T细胞功能，其中的一个单核苷酸多态性与SS的腺体外表现相关。一个纳入11例RA继发SS患者的开放性初步研究显示，阿巴西普可改善唾液腺活检病理和腺体外表现。Thompson等发现，他克莫司和阿巴西普联合可能在淋巴间质性肺炎的治疗上起协同作用，提示生物制剂和小分子联合可能为未来的一个治疗方向。另一个开放性研究纳入15例SS患者，显示阿巴西普可改善SS疾病活动指数，但是对泪液流速或主观症状没有影响。整体来说，基于最初的开放研究，CTLA4为pSS治疗提供希望，值得期待未来随机对照试验的研究结果。CFZ为非消耗性抗CD40抗体，可显著改善SS患者腺体外高活动性，改善SS疾病活动指数，唾液分泌略有改善。
来源：曹晓宇，徐东，赵岩.干燥综合征的治疗.现代实用医学..31(8):-.
作者：曹晓宇，徐东，赵岩中国医学科学院北京协医院，风湿免疫病学教育部重点实验室
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