北京中科刘云涛 http://nb.ifeng.com/a/20190821/7612844_0.shtml▲8.10-11苏州国际博览中心·第三届CMC-China万人大会限时免费报名中，点击海报即可报名1、简介环孢素，也称环孢素A或环孢多肽A等，作为药物发现史上第一个选择性免疫抑制剂，开创了免疫抑制治疗的新时代，让器官移植成为可能。从年从真菌代谢物中被发现开始，环孢素的开发几经曲折，终于在年被FDA批准上市，用于器官移植。历时近40年，环孢素成为了临床应用最广泛的免疫抑制剂之一，主要用于器官移植、肾脏疾病和自身免疫性疾病等，也仍然是国内外相关指南推荐的常用免疫抑制剂之一。随着对环孢素研究的深入，其他一些药理活性，例如保护缺血组织、抗寄生虫、抗乙肝等，也逐渐被发现。但是从环孢素的理化性质上看，环孢素绝对不是成药的优等生。其化学结构为环状多肽，水溶性极差，口服生物利用度的个体差异性极大，同时还是窄治疗指数药物。除此之外，还是CYP3A4和多种药物转运P-糖蛋白的抑制剂，能与多种药物发生相互作用。这个独特的环状分子汇集了药物开发过程中的诸多难题，其开发难度从中可见一斑，但是在医药研究者的不断努力下，环孢素最终还是走上了药物的舞台。图1.环孢素的化学结构式2、化合物发现：失败的抗微生物药物自然演化的生物系统是药物发现的巨大宝库，很多在生物体中进化的分子结构成型艺术是人工设计合成所难以匹敌的。似乎从青霉菌中得到抗生素开始，从微生物中寻找药物便是新药发现的重要途径，链霉素、土霉素、红霉素，万古霉素等都是从土壤微生物的中得到的。为了发现更多的药物，世界的各大药厂喜欢利用各种手段从世界各地收集土壤。瑞士的山德士公司的员工已经习惯于利用休假或商务旅行收集当地的土壤，带回实验室用于微生物的培养和代谢物分离。年左右，Z.L.Kis从一份来自挪威哈当厄高原的土壤和一份来自美国威斯康星州的土壤中都分离得到了一种丝状真菌，随后分离得到一种全新的代谢产物。虽然这些分离得到的代谢产物没有抗菌活性，但显示出一定的抗真菌活性，具有进一步研究的价值。随后这种丝状真菌扩大培养，以确定是否能被开发为抗真菌药物。也就是那时，两种代谢产物被分离出来并命名，即环孢素A和C，其中A是主要的代谢产物。进一步的研究结果却很遗憾，这些代谢产物难以被开发为抗真菌药物。似乎，到此为止，这些关于环孢素的初始发现史的唯一意义便是为山德士药物发现数据库中的一份埋藏于历史的文档。3、免疫抑制活性的发现：一般筛选下的意外发现差不多在环孢素被发现的时候，山德士开始了一项宏大的筛选项目——“一般筛选程序”，其中包含了多达50多个药理试验，这有点像如今的高通量筛选，只是它并非是基于适应症的，而是基于化合物，正是这个项目真正发现了环孢素的前途所在。若不是山德士的科学家A.Rüegger敏锐的直觉，便不会有环孢素的发现。他认为微生物的代谢产物十分有趣，往往具有特殊的药理活性，说不定会带来惊喜。于是，他并没有遗忘那些从丝状真菌中提取的代谢物样品，将其提交给“一般筛选程序”进行筛选。幸运的是，科学家的直觉并没有让人失望，在所有的药理试验测试终于出现了一个阳性结果，那就是环孢素具有免疫抑制效果。说到这里，不得不提一下山德士已经在免疫抑制药物开发上所做的工作，这些是环孢素免疫抑制活性被发现的基石。在年，山德士的药理学家斯特哈林在研究了众多抗肿瘤药物后发现，动物在接受抗肿瘤药试验后，可以用于免疫抑制药物筛选。得益于这一模型的建立，山德士开始了免疫抑制药物的开发，其实山德士最先推进至临床的候选药物并不是环孢素，而是Ovalacin，其活性比环孢素高很多，跟大多数候选药物一样，由于*副作用而没能走到最后。Ovalacin的失败让山德士几乎失去了开发免疫抑制剂药物的勇气，但科学家们最终还是说服了公司继续投入环孢素的开发，当然其中的是否有其他辛密故事，我们已经无从得知。基于Ovalacin的很多开创性研究，山德士的科学家门在当时差不多已经完成已经建立起环孢素的基本性质，具有免疫抑制活性，没有非特异性的细胞抑制增殖作用，具有肾*性。或许是当时并没明确环孢素的作用机理，山德士科学家Borel认为环孢素的性质“过于美好而不敢相信是真的。”这些关于环孢素的发现在年被发表，引起的广泛的